아세틸콜린(ACh)은 1914년 Dale이 약리학적으로 규정하고 1921년 Loewi가 개구리 심장에서 “Vagusstoff”로 증명한, 인류가 처음으로 확인한 신경전달물질이다. 이 역사적 특권 때문에 ACh는 100년 동안 “신경의 분자”로 취급되어 왔다.
그런데 사실관계는 정반대에 가깝다. ACh는 박테리아, 조류(藻類), 원생생물, 식물에 이미 존재한다. 신경계가 생기기 훨씬 전부터 있었던 분자다. 즉 신경계가 ACh를 발명한 것이 아니라, 신경계가 이미 있던 ACh 신호계를 징발(hijack)한 것이다. 비신경성 콜린성 시스템(non-neuronal cholinergic system, NNCS)이라는 개념은 이 순서를 되돌려 놓는 작업이다.
Wessler와 Kirkpatrick이 1998년부터 집요하게 밀어붙인 이 프레임은, 지난 20여 년 동안 상피, 내피, 면역세포, 심근, 태반, 각질형성세포 등에서 ACh 합성·분비·수용의 완전한 세트가 확인되면서 주변부 가설에서 주류 생리학으로 이동했다.
이 글은 (1) NNCS의 표준적 그림을 정리하고, (2) 초파리에서 이 연구가 어디까지 와 있는지를 문헌 수준에서 점검하고, (3) 초파리 유전학이 이 분야에 무엇을 줄 수 있는지를 정리한다.
1. NNCS의 부품 목록
NNCS를 “시스템”이라고 부르려면 다음 부품들이 한 세포 안에 모여 있어야 한다.
기능
포유류 유전자
역할
콜린 흡수
CHT1 (SLC5A7)
고친화성 콜린 수송체
ACh 합성
ChAT (CHAT)
acetyl-CoA + choline → ACh
소포 적재
VAChT (SLC18A3)
소포로 ACh 펌핑
분비
(비소포성) OCT/SLC22A, mediatophore
NNCS의 핵심 쟁점
분해
AChE (ACHE), BChE
ACh → choline + acetate
수용
nAChR (α1–α10, β1–β4), mAChR (M1–M5)
이온성 / 대사성
여기서 개념적으로 가장 중요한 지점은 분비 방식이다. 뉴런은 VAChT로 소포에 ACh를 채우고 Ca²⁺ 의존적 세포외유출로 시냅스에 방출한다. 비뉴런 세포는 대부분 시냅스가 없고, VAChT 발현도 불균일하다. 그래서 유기양이온 수송체(OCT) 같은 비소포성 경로를 통한 지속적·확산적 방출이 주된 모드일 것으로 본다.
이 차이가 만드는 결과가 NNCS의 성격을 규정한다. 신경 ACh가 밀리초 단위의 점(point) 신호라면, 비신경 ACh는 국소적 오토크린/파라크린 오타코이드(autacoid) 다. 히스타민이나 프로스타글란딘에 가깝고, 호르몬처럼 멀리 가지도 않는다. AChE가 워낙 빠르게 분해하기 때문에 애초에 멀리 갈 수 없다.
정리 포인트: NNCS를 “신경전달물질이 엉뚱한 데서도 나온다”로 이해하면 틀린다. “ACh는 원래 세포 간 국소 신호분자였고, 뉴런은 그중 하나의 사용법일 뿐”으로 이해해야 한다.
임상적 접점: COPD에서 항콜린제(tiotropium 등)의 효과는 미주신경 차단만으로 설명되지 않는다. 기도 상피·평활근 자체의 NNCS가 표적일 가능성이 크다.
Wessler I, Kirkpatrick CJ. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans. Br J Pharmacol 154:1558–1571 (2008). Wessler I, Kilbinger H, Bittinger F, Unger R, Kirkpatrick CJ. The non-neuronal cholinergic system in humans: expression, function and pathophysiology. Life Sci 72:2055–2061 (2003).
2.2 면역세포 — 가장 파괴력 있는 영역
T 림프구. Kawashima 그룹이 인간 혈액 ACh의 출처로 T 세포를 지목했고, ChAT⁺ T 세포는 CD4⁺CD44^hi^CD62L^lo^ 아집단으로 특징지어졌다. Olofsson 등(2016, Nat Biotechnol)은 ChAT 과발현 Jurkat T 세포 주입이 마우스 평균동맥압을 낮춘다는 것을 보였고, ChAT⁺ T 세포에서 ChAT를 유전적으로 제거하면 내피-eNOS 의존적으로 고혈압이 생긴다.
대식세포. Reichrath 등(2016)의 리뷰가 정리한 그림이 흥미롭다. 대식세포는 CHT1, ChAT, VAChT, M1–M5를 모두 발현한다. 그리고 α7nAChR 자극은:
STAT3 생존 경로를 켜서 ER 스트레스성 세포사로부터 대식세포를 보호한다(특히 M2형, JAK2/STAT3 축).
탐식(phagocytosis)을 조절한다. 여기가 핵심이다. 암세포는 CD47을 과발현해 대식세포의 SIRPα와 결합시켜 “먹지 마(don’t eat me)” 신호를 낸다. ACh/nAChR 활성화는 CD47–SIRPα 상호작용을 억제하고, 동시에 calreticulin(CRT)을 ER에서 세포 표면으로 이동시켜 “먹어라(eat me)” 신호를 켠다.
van der Zanden 등(2009)은 장 대식세포에서 nAChRα4β2가 GTPase dynamin-2를 형성 중인 phagocytic cup으로 동원해 세균 섭취를 증가시킨다는 것을 보였다. 흥미롭게도 섭취는 늘리면서 NF-κB와 전염증성 사이토카인은 억제하고 IL-10은 늘린다.
즉 콜린성 신호는 면역을 켜거나 끄는 것이 아니라, “먹되 소리치지 않게” 재구성한다. 이것이 Tracey의 cholinergic anti-inflammatory pathway를 세포 수준에서 해상한 그림이다.
여기서 반드시 짚어야 할 점: 미주신경 항염증 경로에서 대식세포에 실제로 작용하는 ACh는 신경 유래가 아니다. 미주신경 → 복강신경절 → 비장신경(아드레날린성) → ChAT⁺ T 세포 → α7nAChR → 대식세포. 최종 전달자는 비신경성이다. “미주신경 콜린성 경로”라는 이름이 오해를 만든다.
2.3 혈관 내피
Sonobe & Kakinuma(2024)의 미니리뷰가 이 영역을 잘 정리했다. 논리는 이렇다.
Furchgott의 고전적 실험 이래 외인성 ACh는 내피 의존적 혈관확장의 표준 도구다(M3 → IP₃ → Ca²⁺ → NO / PGI₂ / EDH).
그런데 내인성 ACh는 어디서 오는가? 혈관은 부교감신경 지배가 거의 없다. 자율신경은 외막 쪽에 있고, 방출된 ACh는 기저판을 건너 내피의 M3까지 도달해야 한다. 혈중 ACh는 콜린에스터레이스에 즉시 분해된다.
답: 내피세포 자신이 만든다. Parnavelas 등(1985, Nature)은 쥐 뇌 모세혈관 내피세포에서 ChAT 면역반응성을 보고했다. Milner 등은 저산소·고유량(shear stress) 조건에서 내피세포 관류액의 ACh 증가를 검출했다. 내피는 VAChT, CHT, AChE도 발현한다.
Wilson 등(2016, J Physiol)은 내피 유래 ACh(eACh)의 오토크린 루프가 flow-mediated dilatation에 필요하다고 제안했다.
병리: 자연발생 고혈압쥐(SHR)의 대동맥에서 VAChT 단백질과 ACh 농도가 정상혈압 WKY보다 낮다(Zou 등). 재조합 ChAT 전신 투여는 angiotensin II 고혈압 마우스의 혈압을 낮추며, 이 효과는 NO 억제로 사라진다.
정리하면 “내피 기능부전 = NNCS 기능부전” 이라는 가설이다. 아직 인간에서의 임상적 표현형은 불분명하지만, 대사증후군·당뇨·고혈압 초기 단계의 치료 표적으로 제안되고 있다.
Sonobe T, Kakinuma Y. Non-neuronal cell-derived acetylcholine, a key modulator of the vascular endothelial function in health and disease. Front Cardiovasc Med 11:1388528 (2024). doi:10.3389/fcvm.2024.1388528
2.4 심근
Kakinuma 그룹의 NNCCS(non-neuronal cardiac cholinergic system) 연구가 독립된 계보를 이룬다. 심근세포가 스스로 ACh를 만들고, 이것이 허혈·비대·과교감 스트레스로부터 심장을 보호한다. 심장 특이적 ChAT 결손 마우스는 심부전 표현형을 보이고, 나아가 전신 염증과 혈뇌장벽 기능 저하, 우울 유사 행동까지 나타난다(Sonobe 등, 2025, Clin Sci). 심근 미토콘드리아 기능과 nAChR 매개 칼슘 처리가 매개 고리로 제안되었다.
3. 약리학적 함의 — 그리고 살충제라는 뒤통수
NNCS 문헌이 반복해서 도달하는 결론은 “이미 우리는 이 시스템을 건드리는 약을 잔뜩 쓰고 있다”는 것이다.
콜린에스터레이스 억제제: neostigmine, physostigmine, donepezil 등
무스카린 길항제: atropine, scopolamine, tiotropium
α7 작용제: GTS-21 (임상 개발 중)
그리고 유기인계·카바메이트계 살충제(parathion 등)와 신경작용제(sarin, tabun)
마지막 항목이 중요하다. 이 화합물들은 “신경독”으로 분류되지만, AChE를 억제하는 순간 비신경 조직의 ACh 항상성도 동시에 붕괴시킨다. 저농도 만성 노출의 면역학적·상피학적 효과는 거의 연구되지 않았다. 네오니코티노이드는 nAChR 작용제이므로 같은 문제를 정반대 방향에서 일으킨다.
이 지점이 곤충 연구와 정면으로 만난다.
4. 초파리에서의 NNCS: 지금 어디까지 왔나
4.1 출발점의 비대칭
포유류에서 ACh는 NMJ의 전달물질이고 CNS에서는 조연이다. 곤충은 정확히 반대다. ACh는 곤충 중추신경계의 주된 흥분성 전달물질이고, NMJ는 글루타메이트가 쓴다. 감각뉴런도 콜린성이다.
이 비대칭이 만드는 결과: 초파리 연구자에게 “콜린성 = 뉴런”이라는 등식은 포유류 연구자보다 훨씬 더 강하게 내면화되어 있다. Cha-GAL4는 사실상 “뇌의 대부분”을 라벨하는 드라이버로 쓰인다. 비뉴런 ACh를 볼 이유가 없었던 것이다.
4.2 초파리 콜린성 부품 대조표
기능
포유류
초파리
비고
콜린 수송
CHT1
ChT (CG7708)
합성
ChAT
Cha
소포 적재
VAChT
VAChT
Cha 첫 인트론 안에 nested, 첫 엑손 공유
분해
AChE, BChE
Ace (단일 유전자)
유기인계 살충제 표적
이온성 수용체
17 subunits
10 subunits (α1–α7, β1–β3)
네오니코티노이드 표적
대사성 수용체
M1–M5
mAChR-A, -B, -C
Collin 등(2013): A형/B형; B형은 고전적 무스카린 길항제에 둔감
주목할 점: Cha와 VAChT가 하나의 “cholinergic locus”로 묶여 있고 첫 엑손을 공유한다는 구조는 선충·척추동물에도 보존되어 있다. 그런데 조직에 따라 Cha와 VAChT 전사체 비율이 다르다는 보고가 있다(FlyBase). 비뉴런 세포에서 VAChT 없이 Cha만 발현되는 경우가 있다면, 이는 비소포성 ACh 방출 가설을 유전적으로 검증할 최적의 진입점이다. 포유류에서는 두 유전자를 분리하기가 훨씬 까다롭다.
뉴런에서 Cha 또는 VAChT를 knockdown → 그람양성균(Micrococcus luteus) 감염 시 항균펩타이드 drosomycin(drs) 유도 감소.
elav-Gal80; tub>ChAT-RNAi — 뉴런을 제외한 모든 조직에서만 Cha를 knockdown → drs 유의하게 감소. 비뉴런 ACh 합성이 면역에 기여한다는 직접 증거.
nAChRα7(Dα7) 돌연변이체, 신경계 특이적 Dα7 dominant-negative(Dα7DN) → 같은 표현형.
Dα7DN을 비뉴런 조직에서, 그리고 특히 혈구(hemocyte)에서만 발현시켜도 동일한 효과.drs 완전 활성화에는 혈구의 Dα7가 필요하다.
결론: 초파리에는 신경성 ACh 회로와 혈구 기반 비신경성 ACh 회로가 병렬로 존재하며, 둘 다 체액성 면역을 조절한다. 포유류의 α7nAChR–대식세포 축과 놀랍도록 평행하다.
Giordani G, Cattabriga G, Becchimanzi A, Di Lelio I, De Leva G, Gigliotti S, Pennacchio F, Gargiulo G, Cavaliere V. Role of neuronal and non-neuronal acetylcholine signaling in Drosophila humoral immunity. Insect Biochem Mol Biol 153:103899 (2023).
Perrimon 랩. 초파리 중장 손상 후 항상성 회복 과정에서, ARCEN(Anti-inflammatory Recovery-regulating Cholinergic Enteric Neurons)이라 명명한 콜린성 장신경 아집단이 ACh를 방출한다. 결정적으로 장 상피(enterocyte)가 회복기에 Ace를 하향조절하고 nAChRβ3를 상향조절해서 ACh 수용성을 높인다. 이 신호가 EC에 Ca²⁺ 유입을 유도하고, Inx2/Inx7 gap junction을 통해 상피 전체로 칼슘파가 퍼져 EC 성숙 → 줄기세포 증식 감소 → 염증 감소로 이어진다. 이를 교란하면 이온 불균형, Yki 활성화, 과증식이 생겨 염증성 장질환과 유사한 상태가 된다.
이것은 엄밀히는 “신경 ACh → 비뉴런 표적”이지만, 상피가 Ace 발현을 조절해 자기 자신의 콜린성 수용성을 능동적으로 설정한다는 점에서 상피 NNCS의 절반이다. 포유류 장의 cholinergic anti-inflammatory pathway와 개념적으로 완전히 겹친다.
Petsakou A, et al. (Perrimon N). Cholinergic neurons trigger epithelial Ca²⁺ currents to heal the gut. Nature 623:122–131 (2023). doi:10.1038/s41586-023-06627-y
세 번째 ACh 소스. Lactiplantibacillus plantarum이 만든 ACh가 장내분비세포(EEC)를 자극해 DH31 분비를 유도하고, DH31R을 통해 유충 장 연동운동을 촉진한다. nAChRα2, α3, α5, α6는 전장 부위 장세포(enterocyte)에서도 발현된다.
즉 초파리 장에는 (i) 장신경 유래 ACh, (ii) EEC/상피 유래 ACh 가능성, (iii) 마이크로바이옴 유래 ACh 가 공존한다. NNCS의 정의를 미생물까지 확장해야 하는 사례다.
유충 중장 junction 부위에서, AstB/MIP 발현 EEC는 콜린성이고 DH31 발현 EEC는 ACh 수용체를 발현하는데 둘 사이에 물리적 연결이 없다. 저자들은 “비정형 비신경 ACh 경로”를 명시적으로 제안했다. 15년 전 제안이고 아직 검증되지 않았다.
LaJeunesse DR, et al. Peristalsis in the junction region of the Drosophila larval midgut is modulated by DH31-expressing enteroendocrine cells. BMC Physiol 10:14 (2010).
Preat 랩. 초파리 아스트로사이트가 ACh 자극에 Ca²⁺로 반응하고, 이것이 세포외 superoxide → H₂O₂ 생성을 유도해 뉴런으로 전달되어 장기기억 형성에 필수적이라는 결과. 알츠하이머 모델에서 이 경로가 손상된다. 촉각신경절 글리아(Mz317형)에서 mAChR-A 발현도 보고되었다.
글리아는 정의상 비뉴런 세포다. 초파리 글리아가 ACh를 만드는가는 아직 아무도 제대로 묻지 않았다.
Rabah Y, Berwick JP, Sagar N, Pasquer L, Plaçais PY, Preat T. Astrocyte-to-neuron H₂O₂ signalling supports long-term memory formation in Drosophila and is impaired in an Alzheimer’s disease model. Nat Metab 7:321–335 (2025).
4.5 다른 곤충에서의 진전 (초파리보다 앞서 있다)
Rhodnius prolixus 말피기관: 무스카린 수용체와 AChE 전사체가 존재하고, ACh가 분리된 말피기관의 분비를 (약하게) 자극한다. 저자들이 명시적으로 “곤충 NNCS”라고 명명했다. 말피기관은 신경 지배가 없다 — NNCS를 논증하기에 이상적인 조직이다.
Mythimna separata 말피기관: A형 mAChR 고발현, carbachol/muscarine 자극 시 [Ca²⁺]ᵢ 증가. NNCS 구성요소 발현과 비신경 ACh 합성 증거.
꿀벌: 혈구·중장·지방체에서 nAChR subunit과 ChAT 발현, 네오니코티노이드가 이 시스템을 교란. 하인두선과 생식에서의 비신경 ACh.
곤충 NNCS 문헌은 초파리가 아니라 비모델 곤충의 배설·면역 조직에서 먼저 열리고 있다. 유전학적 도구가 가장 좋은 종이 가장 늦게 출발한 셈이다.
4.6 요약: 현황 한 줄
초파리 NNCS는 정면으로 다룬 논문이 한 편(Giordani 2023)이고, 나머지는 “비뉴런 세포가 ACh에 반응한다”는 인접 증거다. 비뉴런 세포가 ACh를 실제로 합성·방출한다는 것을 직접 측정으로 보인 초파리 논문은 아직 없다.
5. Implication — 초파리가 이 분야에 줄 수 있는 것
5.1 유전학적 절개(dissection)의 비대칭적 우위
포유류 NNCS 연구의 최대 난점은 신경 ACh와 비신경 ACh를 분리하지 못한다는 것이다. 조건부 ChAT KO 마우스를 만드는 데 몇 년이 걸리고, 그것도 세포 타입 하나씩이다.
초파리에서는 elav-Gal80; tissue-GAL4 > Cha-RNAi 한 줄로 끝난다. Giordani 등이 정확히 그렇게 했다. 여기에:
split-GAL4로 세포 타입 해상도
GRAB-ACh3.0 센서로 조직 내 ACh 실시간 이미징 (혈림프, 지방체, 장 상피에서 시도된 바 없음)
Cha^ts^, VAChT-RNAi, Ace-RNAi의 조직 특이적 조합
CRISPR로 Cha와 VAChT를 분리 — 소포성 vs 비소포성 방출을 유전적으로 판별
이 조합은 포유류에서 향후 10년 안에 불가능하다.
5.2 검증 가능한 구체적 질문 목록
혈구는 정말 ACh를 만드는가? Giordani는 Dα7 수용을 보였지만 합성은 elav-Gal80; tub>Cha-RNAi (전신 비뉴런)로만 보였다. Hml-GAL4 특이적 Cha knockdown + 혈림프 ACh 직접 측정(LC-MS/MS 또는 GRAB 센서)이 필요하다.
지방체(fat body)는? 포유류 간·지방조직에 NNCS가 있다. 지방체는 초파리의 간+지방조직이고 체액성 면역의 본진이다. 안 볼 이유가 없다.
초파리 말피기관은?Rhodnius와 Mythimna에서 이미 나왔다. 초파리는 유전학이 된다.
글리아는? 사용자 관점에서 특히 흥미로운 지점. 아스트로사이트가 ACh를 받는다는 것은 나왔다. 만들 수도 있는가? 만든다면 뉴런-글리아 콜린성 되먹임 고리가 성립한다.
최종 이펙터 ACh는 신경이 만들지 않는다. 미주신경은 신호를 전달할 뿐, 콜린성 이펙터가 아니다.
이것은 곤충의 뇌-장 축을 “미주신경”으로 프레이밍할 때 반드시 짚어야 할 지점이다. 만약 어떤 하행 신경 집단이 장의 면역·항상성을 조절한다면, 다음 세 가지가 명확히 구별되어야 한다.
(i) 그 뉴런 자체가 콜린성 이펙터인가
(ii) 펩타이드성 신호를 보내고 혈구/상피가 ACh 이펙터 단계를 담당하는가
(iii) 둘이 병렬로 작동하는가
Giordani의 결과(신경 ACh와 혈구 ACh가 둘 다drs 유도에 필요)는 (iii)을 시사한다. 그리고 Petsakou의 결과는 (i)에 가깝다. 장 조직과 자극 종류에 따라 다를 수 있다는 뜻이다.
즉 곤충 뇌-장 축 연구에서 “신경 유래 ACh”를 기본값으로 가정하면 안 된다. 이것은 프레임워크 논문을 쓸 때 리뷰어가 반드시 찌를 지점이기도 하고, 동시에 선점할 수 있는 지점이기도 하다.
5.4 살충제·생태학적 함의
네오니코티노이드는 nAChR 작용제다. 유기인계는 AChE 억제제다. 둘 다 “신경독”으로 등록되고 규제된다.
그런데 NNCS가 실재한다면, 치사량 이하 노출의 주된 효과는 신경이 아니라 면역·상피에서 나타날 수 있다. 꿀벌 군집 붕괴에서 네오니코티노이드가 면역억제를 통해 바이러스 감수성을 높인다는 관찰은 이 프레임에서 훨씬 자연스럽게 설명된다. 초파리는 이 기전을 유전적으로 증명할 수 있는 유일한 종이다.
이건 순수 생리학을 넘어 규제과학·농업정책으로 연결되는 고리다.
6. 이 분야를 읽을 때의 주의점
NNCS 문헌 전반에 반복되는 약점을 미리 정리해 둔다.
전사체 존재 = 시스템 존재가 아니다. 상당수 논문이 RNA-seq에서 ChAT/mAChR 전사체를 찾고 “NNCS가 있다”고 선언한다. 단백질, ACh 실측, 기능적 교란 중 최소 둘은 있어야 한다.
ACh 측정이 어렵다. 반감기가 짧고, 조직 처리 중 AChE가 계속 작동한다. 오래된 radioimmunoassay·chemiluminescence 데이터는 위양성 가능성이 있다. GRAB-ACh 같은 유전자 인코딩 센서가 이 문제를 근본적으로 바꾸고 있다.
RNAi 특이성과 Gal80 누출.elav-Gal80이 모든 뉴런을 완전히 억제한다는 보장은 없다. 비뉴런 결론을 주장하려면 독립적 드라이버 조합과 rescue가 필요하다.
약리학적 도구의 교차반응. 곤충 mAChR은 포유류 M1–M5 분류에 깔끔히 맞지 않는다. Atropine 무반응이 “무스카린 수용체 없음”을 뜻하지 않는다(mAChR-B).
“진화적으로 오래됐다”는 서사의 남용. 박테리아가 ACh를 만든다는 사실이 그 ACh가 신호로 쓰인다는 뜻은 아니다. 대사 부산물일 수 있다. 다만 초파리 장 미생물 사례처럼 실제로 숙주가 그것을 읽는 경우는 흥미롭다.
7. 한 줄 결론
ACh는 신경의 분자가 아니라 세포의 분자다. 뉴런은 그 오래된 국소 신호계에 속도와 방향성을 얹은 후발 사용자다. 포유류에서는 이 사실이 지난 25년간 면역학·심혈관생리학을 바꿔 놓았다.
초파리에서는 아직 시작도 하지 않았다. ACh가 곤충 뇌의 주력 전달물질이라는 바로 그 사실 때문에, 역설적으로 비뉴런 ACh를 볼 이유가 없었다. 도구는 이미 다 있다.
참고문헌
본문에서 인용한 핵심 문헌
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Reichrath S, Reichrath J, Moussa AT, Meier C, Tschernig T. Targeting the non-neuronal cholinergic system in macrophages for the management of infectious diseases and cancer: challenge and promise. Cell Death Discov 2:16063 (2016). doi:10.1038/cddiscovery.2016.63
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