곤충의 피는 왜 단가 — 트레할로스, 70년의 우회로

들어가며: 한 줄로 처리되는 문장의 뒤편

학부 곤충생리학 교과서를 펼치면 이런 문장이 있다. “곤충의 주된 혈당(blood sugar)은 포도당이 아니라 트레할로스다.” 대개 한 줄, 길어야 두 줄이다. 그런데 이 한 문장 뒤에는 1832년부터 지금까지 거의 200년, 그리고 그 핵심만 봐도 70년 가까이 축적된 연구사가 접혀 있다. 나는 이번에 곤충 트레할로스를 제대로 공부해보기로 마음먹었다. 계기는 우리 랩에서 심사 중인 원고 한 편이었는데(뒤에서 다룬다), 공부를 시작하고 보니 이 당(糖) 하나가 화학, 진화, 유전학, 신경생물학, 식품산업, 그리고 심지어 병원 감염병 논쟁까지 관통하고 있었다. 함께 그 우회로를 걸어보자.

1. 트레할로스라는 분자 — 왜 하필 이 당인가

트레할로스는 포도당 두 분자가 α,α-1,1-글리코사이드 결합으로 머리를 맞대고 붙은 이당류다. 정확히는 α-D-글루코피라노실-(1→1)-α-D-글루코피라노사이드. 화학식 C₁₂H₂₂O₁₁, 분자량 342.31. 이 “머리를 맞댄” 결합이 핵심이다. 설탕(sucrose)이나 엿당(maltose)과 달리, 두 포도당의 환원성 말단(anomeric carbon)이 서로를 향해 묶여버려 자유로운 알데하이드기가 남지 않는다. 그래서 트레할로스는 비환원당(non-reducing sugar)이다.

이 성질이 왜 중요한가. 환원당은 단백질의 아미노기와 반응해 마이야르 반응(Maillard reaction), 즉 비효소적 당화(glycation)를 일으킨다. 우리 몸에서 혈당이 높으면 당화혈색소(HbA1c)가 쌓이는 것과 같은 원리다. 트레할로스는 자유 환원 말단이 없으니 이 반응을 거의 일으키지 않는다. 단백질과 막을 “건드리지 않고” 고농도로 축적될 수 있는 것이다. 게다가 산 가수분해와 α-글루코시데이스에 저항성이 크고, pH 범위가 넓어도 안정적이다. 비선광도 [α]D +178°, 무수물이 203°C에서야 녹는다는 사실(이수화물은 97°C에서 부분융해 후 130°C 재고화)은 이 분자의 결정 구조가 얼마나 단단한지를 보여준다.

에너지 측면에서도 영리하다. 트레할로스 한 분자를 가수분해하면 포도당 두 분자가 나온다. 즉 삼투압으로는 한 분자 몫만 부담하면서 에너지는 포도당 두 분자 몫을 저장하는 셈이다. 개방순환계(open circulatory system)를 가진 곤충에게 이 삼투 효율은 결코 사소하지 않다. 곤충의 조직은 혈림프(hemolymph)에 그대로 잠겨 있으므로, 혈당 농도가 곧 조직이 감당해야 할 삼투 부담이다. (환산 감각: 분자량 342.31이니 1 mM ≈ 0.342 mg/mL, 1%(w/v) ≈ 29.2 mM, 2% ≈ 58 mM이다.)

역사를 잠시 살펴보자면, 트레할로스를 처음 분리한 사람은 독일 약사이자 화학자 하인리히 비거스(H. A. L. Wiggers)로, 1832년 호밀 맥각(ergot, Claviceps purpurea)에서였다. 이름을 붙인 것은 그로부터 한 세대 뒤다. 1858년 프랑스 화학자 마르셀랭 베르텔로(Marcellin Berthelot)가 중동에서 온 “trehala manna” — 바구미(Larinus)가 만든 고치 껍질 — 에서 같은 당을 분리하며 “trehalose”라 명명했다. 비슷한 시기 미처를리히(Mitscherlich, 1857)는 버섯에서 같은 물질을 찾아 “mycose”라 불렀는데, 1876년 뮌츠(Müntz)가 둘이 동일 물질임을 밝혔다. 재미있는 것은, 트레할로스가 오랫동안 “부활초(resurrection plant)나 곤충 고치에서나 나오는 희귀당”으로 취급되었다는 점이다. 1929년까지도 이것은 진기한 물질이었다.

2. 곤충의 피가 달다는 발견 — Wyatt & Kalf, 1957

곤충 생리학에서 결정적 전환은 1957년에 왔다. 예일대학교의 제라드 와이엇(G. R. Wyatt)과 조지 칼프(G. F. Kalf)가 Journal of General Physiology에 「곤충 혈림프의 화학 II: 트레할로스와 기타 탄수화물」(J Gen Physiol 40:833–847, doi:10.1085/jgp.40.6.833)을 발표했다. 논문의 첫 문장이 당시의 놀라움을 그대로 전한다. “α,α-트레할로스 — 지금까지 일부 하등식물의 산물로만 여겨지던 당 — 이 곤충의 주요 혈당으로 동정되었다.”

Wyatt, G. R., & Kalf, G. F. (1957). The chemistry of insect hemolymph: II. Trehalose and other carbohydrates. The Journal of general physiology, 40(6), 833-847.

이들은 누에나방류(silk moth, Telea polyphemus, 오늘날 Antheraea polyphemus) 번데기 혈액에서 트레할로스를 순수 분리했고, 5개 목(order)에 걸친 10종의 곤충에서 크로마토그래피로 이를 확인했다. 정량 결과도 구체적이다. 나비목(Lepidoptera) 유충·번데기에서 트레할로스는 혈액 100 mL당 0.2~1.5 g 범위(약 6~44 mM)였고, 이는 총 혈당의 90% 이상을 차지했다. 잎벌(sawfly) 유충에서도 약 80%였고, Bombyx mori와 Platysamia cecropia의 번데기 혈당은 성숙유충의 약 절반이었다.

이 발견이 왜 놀라웠는가. 당시 척추동물 생리학의 표준 상식은 “혈당 = 포도당”이었다. 클로드 베르나르 이래로 혈당 항상성은 곧 포도당 항상성이었다. 그런데 곤충은 전혀 다른 당을, 그것도 척추동물 혈당의 반응성 문제를 우회하는 비환원당을 주 연료로 쓰고 있었던 것이다. 이후 하우든과 킬비(Howden & Kilby, 1956)는 사막메뚜기(Schistocerca gregaria) 혈림프에서 트레할로스가 최대 2% 농도(약 58 mM에 해당)에 이른다는 것을 보였고, 캔디와 킬비(Candy & Kilby, 1959, Nature 183:1594)는 지방체(fat body)가 트레할로스 생합성 장소이며 ATP와 UDP-포도당이 보조인자로 필요함을 밝혔다.

농도 감각을 잡아두자. 초파리(Drosophila melanogaster)에서 혈림프 트레할로스는 유리 포도당의 100배 이상이다(리뷰 문헌의 정식 표현: “trehalose concentrations more than 100-fold those of glucose”; Ugrankar et al. 2015, Nature Communications 6:7102, doi:10.1038/ncomms8102; Wyatt 1961). 절대치로는 유충 혈림프에서 수십 mM대(대략 50 mM 미만), 포도당은 1 mM 미만 수준이다. 이동메뚜기(Locusta migratoria)는 휴식 시 약 80 mM(Passier et al. 1997), 활동 상태나 영양에 따라 5~50 mM로 크게 요동친다. 곤충 전체로 보면 대략 20~170 mM(0.02~0.17 M) 범위다. 흥미로운 점은, 초파리에서 포도당보다 트레할로스가 훨씬 더 잘 “완충”된다는 것이다. 고당식이(20% 설탕)를 먹이면 포도당은 3배 넘게 치솟지만 트레할로스는 1.4배 정도만 오른다(Ugrankar et al. 2018).

왜 곤충은 트레할로스를, 척추동물은 포도당을 골랐나 — 어디까지가 사실이고 어디부터가 그럴듯한 이야기인가

교과서는 대개 이렇게 설명한다. (1) 개방순환계라 삼투 부담을 줄여야 하는데 이당류는 단당류의 절반 삼투압으로 두 배 에너지를 저장한다. (2) 비환원당이라 고농도에서도 단백질을 당화시키지 않는다. (3) 트레할로스가 막과 단백질을 안정화해 스트레스에 유리하다.

여기서 정직하게 선을 그어야 한다. 삼투 효율과 비환원성은 트레할로스 분자의 화학에서 곧바로 따라오는, 검증된 사실이다. 그러나 “그래서 곤충이 트레할로스를 선택하도록 진화했다“는 인과적 서사는 상당 부분 사후적 추론(just-so story)이다. 곤충 조상이 실제로 포도당 혈당계를 갖다가 트레할로스로 갈아탔는지, 아니면 절지동물 계통에서 처음부터 트레할로스였는지에 대한 계통발생적 재구성은 견고하지 않다. 화학적 이점이 실재한다는 것과, 그 이점이 이 형질의 진화를 주도했다는 것은 다른 명제다. 이 구분을 흐리지 않는 것이 이 분야를 공부하는 재미의 절반이다.

3. 대사 경로의 분자생물학 — 만들고, 나르고, 쪼갠다

합성. 트레할로스는 두 단계로 만들어진다. 먼저 trehalose-6-phosphate synthase(TPS, 세균의 OtsA형)가 포도당-6-인산과 UDP-포도당으로부터 트레할로스-6-인산(T6P)을 만들고, 이어 trehalose-6-phosphate phosphatase(TPP, OtsB형)가 인산을 떼어 트레할로스를 완성한다. 곤충에서 특기할 점은 이 두 활성이 흔히 하나의 이중기능(bifunctional) 단백질에 합쳐져 있다는 것이다. 초파리 Tps1 유전자가 그렇다. N-말단에 TPS 도메인, C-말단에 TPP 도메인이 있다(Yasugi et al. 2017, Sci Rep 7:1619 등). 니시무라 랩의 유전학적 분석은 초파리에서 Tps1이 트레할로스 신합성을 전담함을 보였다(Yoshida et al. 2016, Sci Rep 6:30582). 다만 곤충 Tps1의 TPP 도메인이 실제로 완전한 탈인산화 활성을 갖는지, 별도 TPP가 관여하는지는 종에 따라 논쟁이 있는 대목이다.

지방체가 주 합성 조직인 이유는 그 조직 자체의 정체성에 있다. 곤충의 지방체는 척추동물의 간과 지방조직의 기능을 한 몸에 합친 기관이다. 글리코겐과 중성지방을 저장하고, 혈당을 만들어 방출한다. 트레할로스 항상성을 이야기할 때 지방체를 빼놓을 수 없는 이유다.

수송. 여기서 아름다운 발견 하나. 트레할로스는 극성이 커서 세포막을 그냥 통과하지 못한다. 그렇다면 지방체에서 만든 트레할로스를 어떻게 혈림프로 내보내고, 다른 조직은 어떻게 받아들이는가? 답은 2007년에 나왔다. 키카와다 등(Kikawada et al. 2007, PNAS 104:11585)이 극한건조에서 살아남는 깔따구 Polypedilum vanderplanki(sleeping chironomid)에서 촉진확산형 트레할로스 수송체 TRET1(504개 아미노산, 12개 막관통 도메인)을 클로닝했다. 이 곤충은 건조 시 몸 건조중량의 최대 20%를 트레할로스로 채우는데, TRET1이 지방체에서 만든 트레할로스를 온몸으로 분배하는 통로였다. 이후 TRET1 오솔로그가 초파리, 학질모기, 꿀벌, 누에 등에서 두루 발견되었고, 종마다 Km·Vmax가 다르다는 것도 밝혀졌다(Kanamori et al. 2010, FEBS J 277:4215). 초파리에는 Tret1-1이 있다.

분해. 트레할로스를 포도당 둘로 쪼개는 효소가 트레할레이스(trehalase, Treh)다. 이 효소는 세균부터 인간까지 보존되어 있다. 곤충에는 두 형태가 있다. 신호펩타이드를 가진 **가용성 형태(soluble, Tre1/sTreh)**와 막에 결합한 **막결합형(membrane-bound, Tre2/cTreh)**이다. 조직 분포가 다르다. 예컨대 나방 Spodoptera exigua에서 가용성형은 큐티클과 말피기관에, 막결합형은 기관(trachea)과 지방체에 주로 발현했다(Chen et al. 2010, PLoS ONE). 세포 밖에서 흡수 전에 쪼개느냐, 세포 안으로 들여 쪼개느냐 — 이 국재화(localization) 문제는 아직 말끔히 정리되지 않았다.

T6P는 신호분자인가. 이 대목이 이 분야에서 가장 매력적인 미해결 문제다. 효모에서 T6P는 명백한 신호분자다. 블라스케스 등(Blázquez et al. 1993, FEBS Lett 329:51)은 T6P가 헥소키네이스를 경쟁적으로 억제한다는 것을 보였다(헥소키네이스 II의 Ki ≈ 40 µM, I은 200 µM). 즉 트레할로스 합성 관문이 곧 해당과정으로 들어가는 포도당 유입의 브레이크였다. 다만 후속 연구(Bonini et al. 2003)는 헥소키네이스 억제가 효모에서조차 유일한 기전은 아님을 지적했다. 식물에서는 다르다. 애기장대에서 T6P는 헥소키네이스가 아니라 SnRK1 키네이스(동물 AMPK의 식물 상동체)를 억제하는 방식으로 작동한다(Zhang et al. 2009, Plant Physiol 149:1860). 그렇다면 곤충은? 여기서 정직해야 한다. 곤충에서 T6P가 신호분자로 작동한다는 직접 증거는 아직 없다. Mohite와 Joshi의 2026년 리뷰가 이 점을 명시적으로 인정한다: T6P의 발생 신호 기능은 “식물에서는 광범위하게 연구되었으나 곤충에서는 거의 탐구되지 않았다.” 지금 곤충 T6P 신호 이야기는 효모·식물로부터의 외삽(extrapolation)이지 확립된 사실이 아니다. 증거 제한적이라고 적어두는 것이 맞다.

4. 트레할로스 없는 파리 — Drosophila 유전학의 힘

곤충 트레할로스 생리학이 “가설의 시대”에서 “유전학의 시대”로 넘어온 것은 니시무라 다카시(Takashi Nishimura) 랩의 공이 크다. 2015년 마츠다 등(Matsuda, Yamada, Yoshida & Nishimura, JBC 290:1244, doi:10.1074/jbc.M114.619411)은 제목부터 도발적인 논문을 냈다: 「트레할로스 없는 파리(Flies without Trehalose)」. Tps1 돌연변이는 예상대로 트레할로스를 전혀 만들지 못했는데, 놀랍게도 유충기는 정상 먹이에서 (약간 작지만) 정상적으로 자랐다. 대신 굶김에 극도로 취약했고, 저당·저단백 먹이에서 성장이 심각하게 무너졌으며, 후기 번데기까지 살아남았다가 우화 직전에 죽었다. 저산소 스트레스에도 약했다. 트레할로스가 “평소엔 없어도 되지만 위기에 반드시 필요한” 완충 연료임을 보여준 실험이었다.

거울상 실험도 있다. 요시다 등(2016, Sci Rep 6:30582)은 분해효소 Treh 돌연변이를 분석했다. 트레할로스를 못 쪼개니 그것이 과축적되어, 역설적이게도 Tps1 돌연변이와 마찬가지로 번데기기에 치사였다. 두 돌연변이 모두 순환 포도당이 유의하게 줄었다 — 포도당 항상성 유지에 트레할로스의 끊임없는 turnover가 필요하다는 뜻이다. 또한 트레할로스 수치는 혈림프 수분량과 양의 상관을 보였고, 두 돌연변이 모두 건조 스트레스에 취약했다. 트레할로스가 발생·체수분 항상성·건조 내성의 교차점에 있음을 유전학으로 못박은 것이다.

2020년에는 마츠시타와 니시무라(Matsushita & Nishimura, Commun Biol 3:170)가 한 걸음 더 나아가, 트레할로스 대사가 순환 포도당을 완충하는 “포도당 싱크(glucose sink)”로 작동하여 발생에 강건성(robustness)과 안정성을 부여한다고 논증했다. 초파리 유충 혈림프에서 트레할로스가 포도당의 100배 이상이라는 정량도 이 논문 계열에서 정밀화됐다. 같은 해 니시무라(2020, Curr Biol 30:3624)는 스테로이드 호르몬 20E가 포도당 대사를 전방조절(feedforward)하여 발생 전이와 번데기화 시 수분 손실을 조율함을 보였다. Fly Cell Atlas 같은 단일세포 아틀라스가 나오면서, Tps1·Treh·Tret1의 조직별 발현 프로파일도 점점 정밀해지고 있다.

5. 트레할로스를 “맛본다” — Gr5a와 미각수용체 유전학

이제 이 글에서 내가 가장 흥분한 대목으로 간다. 곤충은 트레할로스를 맛본다. 그리고 그 수용체 유전자의 발견사는 그 자체로 초파리 유전학의 교과서적 서사다.

시작은 1982년이다. 타니무라 데루요시(Teruyoshi Tanimura), 이소노 구니오(Kunio Isono) 등이 초파리의 트레할로스 미각 감수성에 자연 변이가 있음을 발견하고, 이를 X염색체의 Tre 유전자좌에 매핑했다(Tanimura, Isono, Takamura & Shimada, J Comp Physiol 147:433). 어떤 계통은 트레할로스에 민감하고 어떤 계통은 둔했다. 1988년 같은 그룹은 유전자 용량(gene dosage)에 따라 감수성이 달라짐을 보였고, Tre를 세포유전학적으로 5A10~5B1-3 구간에 좁혔다. 그리고 2000년대 초, 후보 유전자가 실제 미각수용체 유전자로 정체가 밝혀지는 논문들이 쏟아졌다. 이시모토 등(Ishimoto et al. 2000, Science 289:116), 다하누카·포스터·판데르후스·칼슨(Dahanukar, Foster, van der Goes van Naters & Carlson 2001, Nat Neurosci 4:1182), 우에노 등(Ueno et al. 2001, Curr Biol 11:1451). 결정타는 챠이브 등(Chyb, Dahanukar, Wickens & Carlson 2003, PNAS 100:14526)이었다. 이들은 초파리 S2 세포에 Gr5a를 이질발현시켜 트레할로스에 특이적으로 반응하는 수용체임을 직접 보였다 — 무척추동물 미각수용체의 첫 기능적 발현이었다. Tre = Gr5a임이 확정된 것이다. Gr5a 결손 시 L형 감각모(sensillum)의 트레할로스 반응은 초당 23.2 스파이크에서 3.4 스파이크로 무너졌다.

반전: Gr5a는 GPCR이 아니다

여기 이 분야를 공부하다 만난 가장 흥미로운 “교과서 업데이트”가 있다. 위의 초기 논문들, 그리고 지금도 많은 문헌이 곤충 미각수용체(Gr)를 7회 막관통 G단백질공역수용체(GPCR) 계열이라고 서술한다. 얼핏 그럴듯하다. 7TM 구조를 가지니까. 그런데 이것이 현재 통설과 어긋난다.

2008년경부터 곤충 후각수용체(OR)가 사실은 GPCR이 아니라 리간드개폐 이온채널이며, 게다가 막 위상(topology)이 GPCR과 뒤집혀 있다(세포내 N-말단, 세포외 C-말단)는 증거가 쌓였다(Sato et al. 2008; Wicher et al. 2008; Benton et al. 2006). 뒤이어 곤충 Gr도 같은 구조·기능을 공유함이 드러났다. 오늘날 Gr과 OR은 7TMIC(seven-transmembrane ion channel) 초超과) 라는 하나의 큰 계열로 묶인다. 결정적 증거는 구조생물학에서 왔다. 누에 미각수용체 BmGr9의 저온전자현미경(cryo-EM) 구조(2024)는 이것이 사량체(tetramer) 이온채널이며 후각 공수용체 Orco와 놀랍도록 닮은 뒤집힌 7TM 구조를 가짐을 보였다. 초파리 과당수용체 DmGr43a의 cryo-EM 구조 역시 같은 사량체·역위 위상·중앙 기공 구조를 확인했다. 즉 Gr5a를 “GPCR”이라 부르는 것은 20년 묵은 관습이며, 현재의 정확한 서술은 **”리간드(트레할로스)개폐 양이온채널, 역위 7TM 위상의 7TMIC 계열”**이다. 블로그에서 다룰 만한, 딱 좋은 디테일이다.

Gr5a는 단독이 아니다. 자매 유전자 클러스터 Gr64a-f가 있고, Gr5a는 트레할로스, Gr64a는 설탕(sucrose) 등 상보적인 당 스펙트럼을 담당한다. Gr5a와 Gr64a 이중 돌연변이는 시험한 모든 당에 대해 생리·행동 반응이 사라진다(Jiao et al. 2007). 이들은 같은 sweet 미각뉴런(GRN)에 공발현하면서도 비중복적으로 신호를 나눠 담당한다.

내부 영양 감지라는 계보

Gr5a 이야기가 우리 랩 논문으로 이어지기 전에, 반드시 짚어야 할 계보가 있다. 미각수용체가 입이 아니라 몸속에서 내부 영양 센서로 쓰인다는 아이디어다. 두 편이 이정표다. 미야모토 등(Miyamoto, Slone, Song & Amrein 2012, Cell 151:1113)은 과당수용체 Gr43a가 혀뿐 아니라 뇌에서도 과당수용체로 작동함을 보였다. 영양가 있는 탄수화물을 먹으면 혈림프 과당이 몇 배 치솟아 뇌의 Gr43a를 활성화하고, 이것이 포만 상태에 따라 섭식을 촉진하거나 억제한다. “뇌가 곧 영양 센서(brain as a nutrient sensor)”라는 개념의 출발점이다. 두스 등(Dus et al. 2015, Neuron 87:139)은 뇌 pars intercerebralis의 여섯 개 Dh44 뉴런(포유류 CRH 상동)이 영양가 있는 당에 직접 반응하는 내부 포도당 센서임을 보였다. 우리 랩 논문의 “트레할로스 내부 센서”는 바로 이 계보 — Gr43a 뇌 과당센서, Dh44 포도당센서 — 의 다음 페이지에 놓인다.

6. 호르몬과 영양감지 네트워크 — 트레할로스는 혼자 놀지 않는다

트레할로스 수치는 여러 호르몬 축이 함께 조율한다. 핵심은 **AKH(adipokinetic hormone)**다. 이것은 corpora cardiaca에서 분비되는, 포유류 글루카곤에 대응하는 펩타이드다. 굶으면 AKH가 분비되어 수용체 AkhR(GPCR)를 통해 지방체에서 글리코겐을 트레할로스로, 중성지방을 다이아실글리세롤로 동원한다. 초파리에서 AKH 뉴런을 없애면 혈림프 트레할로스가 떨어지고, AkhR 결손 돌연변이는 지질·탄수화물을 과축적해 비만·기아저항성 표현형을 보인다(Grönke et al. 2007). AkhR 신호는 Gαq–PLC–IP3R를 통해 지방체 세포내 Ca²⁺를 올린다. 흥미롭게도 이동메뚜기에서는 휴식 시 높은 트레할로스(약 80 mM)가 오히려 AKH 분비를 억제한다(Passier et al. 1997) — 되먹임 고리다.

반대편에는 인슐린 축이 있다. DILPs(Drosophila 인슐린유사펩타이드)–InR–IIS 경로는 포도당·트레할로스를 낮추는 방향(동화)으로 작동하고, 그 하류의 FOXO, 그리고 세포 에너지 센서 TOR와 AMPK가 이 균형을 조율한다. sNPF(short neuropeptide F, 포유류 NPY 상동)와 그 수용체 sNPFR1도 이 그물망에 얽혀 있다. sNPF는 섭식·성장·대사·학습을 조절하며, IIS를 상류에서 조율한다(Lee et al. 2008, Nat Cell Biol 10:468). sNPFR1은 Gαi에 공역된 억제성 신호를 낸다는 점이 뒤에서 중요해진다. 호르몬 측면의 종간 사례로는 Xu, Sheng & Palli(2013, PLoS Genet)가 갈색거저리 Tribolium에서 JH와 인슐린이 트레할로스 항상성을 조절함을 보였고, 나방류에서는 Treh2–JH–GPCR–cAMP–PKA 축이 보고되었다.

7. 리뷰 한 편의 자리 — Mohite & Joshi 2026, 그리고 그 리뷰가 스스로 인정한 구멍

여기서 이번 공부의 출발점이 된 리뷰를 짚는다. Mohite SD & Joshi RS (2026) 「Trehalose metabolism: an integrative hub linking energy homeostasis and development in insects」(Front Insect Sci 6:1872741, doi:10.3389/finsc.2026.1872741). 인도 CSIR-National Chemical Laboratory의 미니리뷰다.

핵심 주장은 제목 그대로다. 트레할로스 대사가 AKH·인슐린유사펩타이드·JH·엑디스테로이드 같은 내분비 축과 AMPK·TOR·FoxO 같은 영양감지 경로를 잇는 통합 허브라는 것. 트레할로스 대사효소를 교란하면 탈피·변태·번식에 결함이 생긴다는 것을 여러 종의 RNAi·저해제 실험(Table 1)으로 정리한다. 좋은 개관이다.

그런데 이 리뷰의 진짜 미덕은 스스로 그은 한계선에 있다. 저자들은 트레할로스가 “진짜 신호분자인지, 아니면 단지 에너지 결핍의 2차 효과인지” 인과적 증거가 부족하다고 인정한다. 초록의 표현이 조심스럽다: 트레할로스 대사가 생활사 전이에 “기여할 수도 있으나(may contribute)”, 그 신호 기능을 확립하려면 “추가적인 기계론적 연구가 필요하다.” T6P 신호도 “곤충에서는 거의 탐구되지 않았다”고 명시한다.

이 고백이 이 블로그 글의 논리적 전환점이다. 트레할로스 대사효소를 건드리면 발생이 무너진다 — 좋다. 그런데 그것은 연료가 없어서 무너지는 것인가, 아니면 트레할로스라는 신호가 사라져서 무너지는 것인가? 대부분의 표현형은 이 둘을 구별하지 못한다. 연료를 끊어도, 신호를 끊어도 겉으로는 비슷하게 아프기 때문이다. “트레할로스는 연료인가, 신호인가.” 이 질문에 정면으로 답하려면, 트레할로스를 에너지원으로 쓰지 않으면서 그 농도를 읽어들이는 전용 감지 장치를 찾아야 한다. 바로 여기서 우리 랩 원고가 등장한다.

8. 우리 랩 이야기 — 트레할로스를 감지하는 내부 감각 뉴런 (심사 중 · 미발표)

분명히 해둔다. 아래 내용은 김우재 랩(하얼빈공업대학 HIT Center for Life Sciences)에서 현재 다른 학술지에 심사 중인 미발표 원고다. 제목은 「An Internal Trehalose Sensor Optimizes Male Fertility in Drosophila」이며, 제1저자는 Tianmu Zhang과 Zekun Wu(공동), 국민대학교 이영석 교수와의 공동연구다. 심사 중인 만큼, 아래 서술은 확정된 정설이 아니라 원고가 제시하는 주장으로 읽어주기 바란다.

이 논문이 위 7번의 “연료냐 신호냐” 질문에 내놓는 답은 명쾌하다. 트레할로스를 감지하는 전용 내부 감각 뉴런이 존재한다. 즉 곤충은 자기 혈당(트레할로스)의 농도를 미각수용체로 몸속에서 읽어들이고, 그 값에 따라 행동 투자를 조절한다는 것이다.

논지의 뼈대는 이렇다.

(1) 역설적 대사 변화. 과도한 성경험(chronic sexual experience)을 한 수컷 초파리는 혈림프 유리 포도당이 급감하는데, 트레할로스는 오히려 증가한다. 이 상태에서 수컷은 교미시간을 단축한다(SMD, shorter-mating-duration — 김우재 랩이 확립한 interval timing 행동 모델). 암컷에서는 포도당만 줄고 트레할로스 증가는 없다. “왜 하필 성경험 후에 트레할로스가 오르는가”라는 역설이 이 논문의 출발점이다.

(2) 대사 자체가 필요하다. 지방체 특이적으로 Tps1 또는 Tret1을 RNAi 넉다운하면 SMD가 무너진다. 내부 트레할로스 대사 자체가 교미 투자 조절에 필요하다는 뜻이다.

(3) Gr5a가 몸속 체벽에 있다. 트레할로스 수용체 Gr5a는 다리·주둥이 같은 외부 미각기관뿐 아니라, 성체 수컷 체벽(body wall)의 다수돌기(multidendritic, md) 감각뉴런, 특히 v’ada와 ddaC에 발현한다(Gr5a-GAL4 및 Gr5a-LexA knock-in으로 검증). 이 뉴런들은 등쪽 지방체에 인접해 있다 — 트레할로스가 만들어지고 방출되는 바로 그 자리다.

(4) 별개의 회로. 이 체벽 Gr5a 뉴런의 축삭은 복부 신경절을 지나 VNC(복부신경삭)의 **중흉신경절(metathoracic neuromere)**에 종지한다. MCFO 확률적 표지로 확인한 결과, 이 투사는 다리·날개·주둥이에서 오는 Gr5a 투사와 전혀 겹치지 않는 독립 회로였다.

(5) 유전학적 필요·충분. 앞다리 Gr5a(Gr64a-GAL4로 표적)를 넉다운해도 SMD는 멀쩡했다. 그러나 체벽 class I md 뉴런(GAL4²⁻²¹)에서 Gr5a를 넉다운하면 SMD가 무너졌다. class III(nompC)·class IV(ppk) 등 다른 md 클래스는 무관했다. 결정적으로, Gr5a^Δ5 널 배경에서 class I 체벽 뉴런에만 Gr5a를 되살리면 SMD가 완전히 회복되었다(외부 감각뉴런 재발현으로는 회복 안 됨).

(6) 수컷 특이적. 이 체벽 Gr5a 뉴런의 일부는 fru^M(fruitless) 양성이며, 암컷 체벽에는 대응 세포가 없다. 수컷 특이적 내부 class I 감각뉴런인 것이다.

(7) Akh 신호. Akh 뉴런을 인공 활성화하면 SMD가 모방된다(교미시간 단축). 지방체(신경 아님) 특이적 AkhR 넉다운은 SMD를 무너뜨린다. 성경험한 수컷은 지방체 부피가 줄고 등쪽 지방체 세포내 Ca²⁺가 올라간다.

(8) 직접적 Ca²⁺ 반응. 외인성 트레할로스를 주면 체벽 Gr5a 뉴런에서 강한 Ca²⁺ 반응(GCaMP7s)이 일어나고, 이 반응은 Gr5a 널에서 사라진다. 유충 체벽 Gr5a 뉴런에서도 유사한 반응이 나온다(발생학적 보존).

(9) sNPF 릴레이. sNPF 저형질(hypomorph, c00448)에서는 SMD가 무너지고, 성경험에 따른 트레할로스·포도당 변화 자체도 사라진다. sNPF는 체벽 Gr5a 뉴런에 공발현하며 VNC MetaNm 투사섬유에 존재한다. ex vivo 체벽–VNC 표본에서 복부 체벽에 100 mM 트레할로스를 처리하면 복부신경절에서 GRAB_sNPF1.0 센서 형광이 증가한다(복부 제거 시, 그리고 Gr5a 널에서 소실). 트레할로스가 유도한 sNPF 방출을 직접 관측한 것이다.

(10) sNPF-R 하류. P2X₂로 체벽 Gr5a 뉴런을 활성화하면 VNC의 sNPF-R 뉴런 Ca²⁺가 감소한다(억제성 전달). sNPF-R 뉴런에서 Gαi(Gαq 아님) 넉다운이 SMD를 무너뜨린다. trans-Tango·t-GRASP로 시냅스 연결을 확인했고, sNPF-R 뉴런 중 fru 양성 하위집단은 성경험에 따라 시냅스 가소성을 보이며 뇌로 상행 투사한다.

(11) 번식 적합도. Gr5a 돌연변이 수컷은 자손 수는 정상이나 자손 성비가 수컷 편향되고, 정자경쟁(두 번째 수컷 교미 시 부성 점유율)에서 유의하게 불리하다.

(12) 해석. 트레할로스는 꽃꿀·과일 같은 자연 먹이에 거의 없는 당이다(그곳엔 포도당·과당·설탕이 있다). 그러니 이 “몸에만 있는 당”을 감지하는 수용체를 **내부 상태 모니터링용으로 전용(repurposing)**한 것은 진화적으로 합리적이다. 외부 신호와 내부 신호가 혼선을 일으키지 않기 때문이다. 저자들은 기아의 ‘에너지 결핍’ 신호와 달리, 성적 활동 중의 Akh 동원은 ‘에너지 수요(energy demand)’ 신호일 수 있다는 가설도 제시한다.

내가 이 논문에서 특히 매력을 느낀 지점은 둘이다. 첫째, 미각수용체의 내부 감각기 전용이라는 아이디어가 앞서 본 Gr43a 뇌 과당센서, Dh44 포도당센서의 계보를 자연스럽게 잇는다는 점. 둘째, class I md 뉴런은 원래 고유수용감각(proprioception)을 담당하는 것으로 알려져 있었는데, 거기에 화학수용 기능이 얹혀 있다는 것이 놀랍다는 점이다. 하나의 뉴런이 몸의 자세와 몸의 당 농도를 함께 읽는다는 그림은 아름답다. 다시 강조하지만, 이것은 심사 중인 주장이며 동료평가를 통과해야 정설이 된다.

9. 트레할로스와 스트레스, 그리고 산업·응용의 그늘

무수생명(anhydrobiosis). 트레할로스의 스타는 극한건조 생존이다. 크로우 부부(John & Lois Crowe)의 두 가설이 고전이다. **물 치환 가설(water replacement hypothesis)**은 트레할로스의 수산기가 물 분자를 대신해 막 인지질 머리와 수소결합을 이뤄 막 구조를 지킨다는 것이고, **유리화 가설(vitrification)**은 트레할로스가 세포질을 유리질(glass) 상태로 굳혀 분자 운동을 멈춘다는 것이다(Crowe, Carpenter & Crowe 1998, Annu Rev Physiol 60:73). 앞서 본 Polypedilum vanderplanki와 완보동물(tardigrade)이 대표 사례다.

저온 내성. 월동하는 곤충 다수가 트레할로스를 저온보호제(cryoprotectant)로 쓴다. 과냉각점을 낮추고 세포를 얼음 손상에서 지킨다. 휴면(diapause)에서 트레할로스가 변동한다는 보고가 참나무산누에나방(Antheraea pernyi) 등에서 나와 있다.

산업. 여기서 인문·정치경제적 시선을 한 스푼 더한다. 트레할로스가 “희귀당”에서 “흔한 식품첨가물”로 바뀐 것은 순전히 공정 혁신 때문이다. 일본 하야시바라(Hayashibara)사의 글리코사이언티스트 마루타 가즈히코(Kazuhiko Maruta) 등이 1992년 토양세균 Arthrobacter sp. Q36에서 두 효소를 발견해, 1994~1995년 전분(말토덱스트린) 유래 대량생산 공정을 확립했다. 그 결과 트레할로스 가격은 kg당 수백 달러에서 5~6달러 수준으로 폭락했고(Bioresources & Bioprocessing 2015), 미국에서는 2000년 FDA의 GRAS “no questions” 레터를 받아 식품산업에 급속히 퍼졌다. 과학적 발견(비환원당의 안정화 능력)이 특정 기업의 공정 특허를 거쳐 전 지구적 식탁으로 내려오는 이 경로는, 과학이 결코 순수한 진공에서 굴러가지 않음을 보여준다.

C. difficile 논쟁. 그리고 그 산업적 확산이 뜻밖의 논쟁을 낳았다. 콜린스 등(Collins et al. 2018, Nature 553:291)은 병원 감염의 주범인 Clostridioides difficile의 고병원성 리보타입(RT027, RT078)이 저농도 트레할로스를 대사하는 능력을 독립적으로 획득했다고 보고했다. 논문의 원문 표현 그대로, “RT027 균주는 트레할로스 억제자(TreR)에 단일점 돌연변이를 지녀 이 리보타입의 트레할로스 감수성을 500배 이상 높인다.” 구체적으로 TreR의 L172I 치환 때문에 treA 발현이 50 µM이라는 낮은 트레할로스 농도에서 켜진다(RT078은 별도의 4유전자 클러스터를 획득). 이들은 2000년경 트레할로스가 식품에 대량 도입된 시점과 이 유행 균주들의 확산 시점이 겹친다며, 식이 트레할로스가 이들의 창궐을 선택했다고 주장했다. 언론은 “설탕이 슈퍼버그를 키웠다”는 식으로 보도했다.

그러나 반박이 이어졌다. 아이어 등(Eyre et al. 2019, EBioMedicine 43:347)은 5,232개 유전체를 분석해 (1) 그 트레할로스 대사 변이가 유행 계통에만 있는 것이 아니라 C. difficile 계통 전반에 흔하고(RT027의 TreR L172I는 clade-2의 24/29(83%) 서열형에 분포), (2) 임상적으로 트레할로스 변이가 30일 사망률 등 나쁜 예후와 연관되지 않으며(RT015에서 4유전자 클러스터 보유자의 사망 오즈비 0.36, 95%CI 0.09–1.34), (3) 임상 모사 장(腸) 모델에서 트레할로스 보충이 RT027 병독성을 높이지 않았다고 반박했다. 특히 (4) 식이 노출 규모 자체가 애초에 미미했음을 지적했다 — 원문에 따르면 2000~2006년 미국·영국·독일·EU의 합성 트레할로스 수입량은 1인당 연 1 g 미만, 2007~2012년에도 연 9 g 미만이었는데, 이는 버섯 등 자연 유래 식이 트레할로스(1인당 연 약 100 g)에 비하면 무시할 만한 양이었다. 후속 연구(Open Forum Infect Dis 2020)도 여러 리보타입에서 이 연관성을 재현하지 못했다. 현재 학계의 대체적 합의는, 트레할로스 대사능이 이 균주들의 유행을 주도했다는 강한 주장은 뒷받침되지 않는다는 쪽이다. 균주 성공은 플루오로퀴놀론 내성 등 다요인적이라고 본다. 논쟁이 흥미로운 것은, 상관관계(도입 시점의 우연한 겹침)를 인과로 읽는 함정을 보여주기 때문이다.

신경퇴행 치료. 트레할로스가 자가포식(autophagy)을 유도해 신경퇴행 모델에서 응집 단백질을 청소한다는 연구가 많다(TFEB 핵 이행 유도 등). 그 기전으로 포유류 트레할로스 수송체 **SLC2A8(GLUT8)**가 제안되었고(Mayer et al. 2016, Sci Rep 6:38586), GLUT8을 통해 들어온 트레할로스가 AMPK–ULK1을 켜 자가포식을 일으킨다고 했다. 그러나 여기에도 그늘이 있다. 신경세포(N2A)에서는 GLUT8이 세포막에 없어 이 경로가 작동하지 않는다는 보고가 있고(Cell Death Dis 2018), 배양세포에서는 트레할로스가 오히려 자가포식 흐름을 막는(flux blocker) 것처럼 보인다는 상반된 결과도 있다. 기전은 아직 통일되지 않았다. 증거 제한적으로 읽는 것이 정직하다.

해충 방제 표적. 척추동물에는 트레할로스 합성 경로가 없으니, 트레할로스 대사효소는 매력적인 선택적 해충 표적처럼 보인다. 트레할레이스 저해제 **발리다마이신 A(validamycin A)**가 실제 농업에서 쓰이고, N-(phenylthio)phthalimide 같은 TPP 저해제도 연구된다. RNAi로 TPS·Treh·Tret1을 억제하면 여러 해충에서 치사·발생결함이 온다.

여기서 두 가지 과장을 걷어내야 한다. 첫째, “척추동물엔 트레할로스 경로가 없다”는 말은 절반만 맞다. 포유류는 트레할로스를 합성하지는 못하지만, 소장·신장 brush border에 **트레할레이스(TREH 유전자, 11번 염색체, 583개 아미노산, GPI 앵커)**가 엄연히 있다. 인간에게 트레할레이스 결핍증도 존재하는데, 특히 그린란드 이누이트에서 유병률이 높다. 구만-회위에르 등(Gudmand-Høyer et al. 1988, Scand J Gastroenterol 23:775)은 성인 그린란드인 97명의 소장 생검에서 “트레할레이스 결핍 발생률이 최소 8%”(97명 중 8명이 6 IU/g protein 미만)라고 보고했으며, 500건 이상의 덴마크 검체에서는 결핍을 전혀 찾지 못했다고 명시했다. 이들은 버섯 등 트레할로스를 먹으면 삼투성 설사를 겪는다. 그러니 “표적이 완전히 곤충 특이적”이라는 서술은 부정확하다. 둘째, RNAi 방제는 dsRNA의 흡수·안정성이 종마다 크게 다르고(딱정벌레는 잘 되지만 나비목은 잘 안 되는 등), 꿀벌·포식자·기생벌 같은 비표적 생물에 대한 영향과 저항성 진화 가능성이라는 현실적 벽이 있다. 실험실의 깔끔한 표현형과 들판의 지저분한 현실 사이에는 늘 간극이 있다.

10. 열린 질문들 — 정직한 결산

공부를 마무리하며 아직 못이 박히지 않은 지점들을 적어둔다.

연료냐 신호냐. 트레할로스(그리고 T6P) 자체가 신호분자로 작동한다는 곤충에서의 인과적 증거는 여전히 빈약하다. 대사효소를 건드린 표현형 대부분은 “에너지 결핍의 2차 효과”와 “신호 소실”을 구별하지 못한다. 우리 랩 원고의 “전용 감지 뉴런” 접근은 이 구별에 정면으로 도전하는 드문 사례지만, 아직 심사 중이다.
T6P 신호의 부재. 효모(헥소키네이스 억제)와 식물(SnRK1 억제)에서 확립된 T6P 신호가 곤충에도 있는지는 거의 백지다.
트레할레이스 국재화. 가용성형·막결합형이 세포 안팎 어디서 트레할로스를 쪼개는지, 조직마다 왜 다른 형태를 쓰는지 아직 지도가 성기다.
방제 표적의 과장. 포유류 트레할레이스의 존재, RNAi 전달 문제, 비표적 영향 — 이 셋을 무시한 “친환경 선택적 살충” 서사는 경계해야 한다.

곤충의 피는 왜 단가. 학부 교과서의 한 줄짜리 문장이었다. 그러나 그 한 줄은 비거스의 맥각(1832)에서 시작해, 와이엇과 칼프의 누에나방 번데기(1957)를 거쳐, 타니무라의 Tre 유전자좌(1982)와 칼슨 랩의 Gr5a(2001~2003), 니시무라 랩의 “트레할로스 없는 파리”(2015), 그리고 지금 심사 중인 “내부 트레할로스 센서”까지 이어지는 긴 이야기다. Morgan과 Bridges와 Demerec의 파리방(fly room)이 그러했듯, 이 이야기 역시 수많은 사람의 이름과 실패와 재현으로 짜인 공유지(commons)다. 한 줄로 처리된 문장의 뒤편을 들여다보는 일 — 그것이 과학을 도구가 아니라 문화로 읽는 방법이라고, 나는 생각한다.

추가 학습용 핵심 참고문헌

역사·화학

Wyatt GR, Kalf GF (1957) The chemistry of insect hemolymph. II. Trehalose and other carbohydrates. J Gen Physiol 40(6):833–847. doi:10.1085/jgp.40.6.833
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대사 경로·유전학

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미각수용체·내부 감지

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호르몬

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스트레스·응용·논쟁

Crowe JH, Carpenter JF, Crowe LM (1998) The role of vitrification in anhydrobiosis. Annu Rev Physiol 60:73–103.
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리뷰(출발점)

Mohite SD, Joshi RS (2026) Trehalose metabolism: an integrative hub linking energy homeostasis and development in insects. Front Insect Sci 6:1872741. doi:10.3389/finsc.2026.1872741

우리 랩 원고 (미발표·심사 중)

Zhang T†, Wu Z†, Sang J, Li W, Wei Y, Miao H, Huang Y, Zhou X, Lee Y, Kim WJ* “An Internal Trehalose Sensor Optimizes Male Fertility in Drosophila.” (심사 중, preprint 미공개)

부록: 조사 팩트 노트 (개조식 메모)

화학·물성

구조: α-D-글루코피라노실-(1→1)-α-D-글루코피라노사이드; α,α-1,1 결합; C₁₂H₂₂O₁₁, MW 342.31(무수). 환산: 1 mM ≈ 0.342 mg/mL; 1%(w/v) ≈ 29.2 mM; 2% ≈ 58 mM.
비환원당: 자유 아노머 탄소 없음 → 마이야르/글리케이션 저항. 산·α-글루코시데이스 가수분해 저항. [α]D +178°. 무수물 융점 203°C(이수화물 97°C 부분융해 후 130°C 재고화).
삼투 효율: 1 트레할로스 = 삼투압 1분자 몫 + 에너지 포도당 2분자 몫.

역사

1832 Wiggers: 호밀 맥각(Claviceps purpurea)에서 최초 분리.
1858 Berthelot: trehala manna(Larinus 바구미 고치)에서 분리·”trehalose” 명명. (Mitscherlich 1857 “mycose”; Müntz 1876 동일물질 확인.)
1956 Wyatt & Kalf(Fed Proc 예비보고); 1957 정식 논문(J Gen Physiol 40:833).
1956 Howden & Kilby: 사막메뚜기 혈림프 트레할로스 최대 2%.
1959 Candy & Kilby: 지방체가 합성 장소, ATP·UDP-glucose 필요.

농도(정량)

Lepidoptera 유충·번데기: 0.2–1.5 g/100 mL (≈6–44 mM), 총 혈당 >90%(Wyatt & Kalf 1957). 번데기는 성숙유충의 약 절반.
초파리: 트레할로스 > 포도당 100배(Ugrankar 2015, Nat Commun 6:7102). 유충 트레할로스 수십 mM(<50 mM), 포도당 <1 mM. 고당식이 시 포도당 3배↑ vs 트레할로스 1.4배↑(완충)(Ugrankar 2018).
Locusta migratoria: 휴식 ~80 mM(Passier 1997, AKH 분비 억제); 님프 5–50 mM 변동.
Schistocerca gregaria: 최대 2%(~58 mM).
곤충 일반: 약 20–170 mM(0.02–0.17 M).

대사 유전자

합성: TPS(OtsA형) → T6P; TPP(OtsB형) → 트레할로스. 곤충은 흔히 이중기능 단일단백질(초파리 Tps1: N-말단 TPS + C-말단 TPP). Tps1이 신합성 전담(Yoshida 2016).
수송: TRET1(Kikawada 2007; 504 aa, 12 TM, 촉진확산). 지방체 발현. 초파리 Tret1-1. 종별 Km/Vmax 상이(Kanamori 2010).
분해: Treh — 가용성 sTreh(Tre1, 신호펩타이드) / 막결합 cTreh(Tre2). 조직별 분포 상이. 인간 TREH: 11번 염색체, 583 aa, ~75 kDa, GPI 앵커, brush border.
T6P 신호: 효모=헥소키네이스 억제(Blázquez 1993, HxkII Ki≈40 µM, HxkI 200 µM; Bonini 2003이 주기전 아님을 지적). 식물=SnRK1 억제(Zhang 2009). 곤충=거의 미탐구(Mohite & Joshi 2026 명시). 증거 제한적.

Drosophila 유전학 표현형

Tps1 null: 트레할로스 0, 유충 정상성장(약간 작음), 기아·저산소 극도 취약, 저당·저단백서 성장붕괴, 후기 번데기 치사(Matsuda 2015).
Treh null: 트레할로스 과축적 → 번데기 치사; Tps1 추가결손이 치사 완화(과축적이 원인)(Yasugi 2017).
Tps1·Treh 공통: 순환 포도당 감소, 혈림프 수분량과 트레할로스 양의상관, 건조 취약(Yoshida 2016).
20E가 포도당 대사 feedforward, 번데기화 수분손실(Nishimura 2020, Curr Biol 30:3624).

미각수용체

Tre 유전자좌: X염색체, 세포유전학적 5A10–5B1-3; 자연변이(Tre+/Tre0)(Tanimura 1982, 1988).
정체 규명: Ishimoto 2000(Science 289:116); Dahanukar 2001(Nat Neurosci 4:1182); Ueno 2001(Curr Biol 11:1451); Chyb 2003(PNAS 100:14526, S2세포 이질발현). Tre=Gr5a. Gr5a 결손 시 트레할로스 반응 23.2→3.4 spikes/s.
Gr5a/Gr64a: 각각 트레할로스/설탕. 이중돌연변이 → 모든 당 반응 소실(Jiao 2007). sweet GRN 공발현·비중복.
구조 반전: Gr/OR = 7TMIC(seven-TM ion channel), 역위 7TM 위상(세포내 N, 세포외 C), 리간드개폐 양이온채널. BmGr9 cryo-EM(2024) 사량체, Orco 유사. DmGr43a cryo-EM 동일 아키텍처. → “GPCR” 서술은 구식.
내부 감지 계보: Gr43a 뇌 과당센서(Miyamoto 2012, Cell 151:1113); Dh44 뉴런 포도당센서(Dus 2015, Neuron 87:139).