비교생리학과 비모델 생물이 제시하는 고혈당 무해성의 유전학1

인류를 위협하는 가장 지배적인 대사 질환 중 하나인 당뇨병은 만성적인 고혈당 상태가 유발하는 전신적 퇴행 반응의 결과물이다. 1912년 프랑스의 화학자 루이 카미유 마이아르(Louis Camille Maillard)는 고온에서 당의 카르보닐기가 단백질의 아미노기와 결합하여 갈색으로 변하는 ‘마이아르 반응’을 발견했다.1 이후 1925년 마리오 아마도리(Mario Amadori)는 포도당과 같은 알도스(aldose) 당이 단백질의 리신(lysine) 잔기와 비효소적이고 가역적이지 않은 방식으로 결합하여 ‘최종당화산물'(Advanced Glycation End-products, AGEs)을 형성하는 물리화학적 기전을 규명했다.1 인류의 당뇨병성 합병증, 즉 조직 손상, 신경병증, 혈관 미세 손상 등은 대개 이 최종당화산물이 체내 단백질을 변성시키고 그들의 전용 수용체인 RAGE(Receptor for Advanced Glycation End-products)와 결합하여 전신적 염증 반응을 증폭시킴으로써 발생한다.1
그러나 생명 다양성의 궤적을 비교생리학적 관점에서 조망하면, 이 ‘당화의 저주’를 완벽하게 회피한 채 극단적인 고혈당 상태를 정상 생리 상태로 유지하는 비전형적 모델 생물들이 존재한다.1 몸집이 비슷한 포유류에 비해 1.5배에서 2배 이상 높은 혈중 포도당 농도를 유지하는 조류, 그리고 일생 동안 고농도의 당을 섭취하는 벌새와 꿀벌 같은 곤충들이 그 주인공이다.1 이들은 인간의 기준으로는 중증 당뇨병성 혼수 상태에 빠져야 마땅할 혈당 수준에서도 엄청난 대사율과 활력을 유지하며, 장기적인 미세혈관 손상이나 노화 가속화를 겪지 않는다.1 초파리 유전학이라는 강력한 렌즈를 통해 생명의 유전적 기제를 탐구해 온 학문적 맥락에서, 이 비모델 생물들이 도달한 분자생리학적 타협점은 당뇨병 치료의 패러다임을 바꿀 진화적 이정표를 제시한다.1
수각류 공룡의 유산과 산소 부재의 시대가 남긴 선물: 조류 유전체의 진화적 재편
조류가 포유류와 완전히 다른 포도당 조절 메커니즘을 획득하게 된 배경은 중생대의 급격한 환경 변화와 맞닿아 있다.11 약 2억 5200만 년 전 페름기-트라이아스기(PT) 경계에서 대기 중 산소 농도는 약 30%에서 11~15% 수준으로 급락하는 전 지구적 저산소 위기를 맞이했다.11 이 가혹한 선택 압력 속에서 조류의 직계 조상인 수각류 공룡(Theropods) 계통은 산소 이용 효율을 극대화하기 위해 유전체의 약 25%에 달하는 불필요한 반복 및 비부호화 유전자 서열을 탈락시키는 유전체 압축을 단행했다.11
이 과정에서 수각류 계통이 상실한 대표적인 유전자가 바로 인슐린 감수성을 조절하는 핵심 단백질인 오멘틴(Omentin)과 인슐린 반응성 포도당 수송체 4(GLUT4, SLC2A4 유전자에 의해 암호화됨)이다.1 인슐린이 세포막에 GLUT4를 전위시켜 포도당을 세포 내로 흡수하도록 유도하는 mammalian 경로와 달리, 조류는 진화 역사상 이 인슐린 의존성 포도당 흡수 경로를 완전히 상실하게 되었다.1 이로 인해 수각류 계통은 전신적인 ‘인슐린 저항성’ 상태를 강제당했다.11
이 유전적 결실은 얼핏 치명적인 질환으로 보이지만, 저산소 환경에서는 가공할 생리적 이점으로 작용했다.11 골격근과 지방 조직에서 인슐린 신호 전달 경로가 차단(인슐린 수용체 및 인슐린 수용체 기질-1인 IRS-1의 인산화 억제)되자, 에너지 대사원으로 쓰일 포도당과 케톤체가 혈중에 높은 농도로 지속 공급되었다.11 이는 근육 세포 내부로 산소가 부족한 상황에서도 미토콘드리아가 포도당과 케톤체라는 이중 기질을 끊임없이 활용하여 고효율 대사 능력을 유지할 수 있도록 도왔다.11 결국 이 인슐린 저항성은 수각류 공룡이 중생대 삼첩기 동안 포유류 조상들을 제치고 지구상의 지배적인 초운동성(hyperathletic) 포식자로 군림할 수 있게 한 원동력이었다.11
이후 백악기-제3기(KT) 경계에 이르러 산소 농도가 다시 상승하자, 이번에는 강력한 유산소 운동(비행) 과정에서 필연적으로 발생하는 다량의 반응성 산소종(ROS) 누출이 새로운 생존 과제로 떠올랐다.1 조류 중에서도 신조류(Neoaves, 현생 조류의 95% 이상을 차지함)는 억제 단백질인 KEAP1(Kelch-like ECH-associated protein 1)의 C-말단 부위가 결실되는 돌연변이를 통해 이 위기를 돌파했다.1
정상적인 포유류 세포에서 KEAP1은 전사 인자인 Nrf2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2)와 결합하여 이를 프로테아좀(proteasome) 분해 경로로 유도함으로써 비활성화 상태를 유지한다.1 산화적 스트레스가 발생해야만 비로소 결합이 끊어져 Nrf2가 활성화된다.15 그러나 신조류의 잘려 나간 KEAP1 단백질은 Nrf2와 애초에 결합하지 못한다.1 결과적으로 조류 세포 내에서는 Nrf2 전사 인자가 항상 활성화(constitutive expression)되어 작용한다.1 이 항상적 Nrf2 방어 체계는 비행 중 발생하는 고농도의 ROS를 즉각적으로 소거하는 다양한 항산화 효소들의 전사를 영구적으로 가동한다.11 조류가 포유류보다 혈당은 몇 배나 높으면서도 손상을 입지 않고 오히려 훨씬 더 긴 최대 수명을 누리는 이른바 ‘조류 역설(Bird Paradox)’은 이러한 유전체 압축과 항산화 시스템의 진화적 결합이 일궈낸 결실이다.6
벌새와 꿀벌의 ‘당 스파이크’ 대처법: 극한의 당 대사를 감당하는 분자적 정교함
꽃의 꿀이나 단 과일을 주식으로 삼아 극단적인 고당류 식단을 고수하는 특수 조류인 벌새(Hummingbird) 및 꿀벌(Honeybee)을 포함한 곤충류는 당 스파이크의 물리적 위협을 상쇄하기 위해 더욱 치밀하게 진화했다.1 벌새는 급식 직후 혈당이 무려 이상으로 치솟는다.6 이는 포유류라면 당뇨병성 케토산증이나 삼투압성 혼수로 즉사할 수 있는 수치다.6
벌새의 당 산화 캐스케이드와 MLXIPL 유전자의 양적 진화
벌새, 꿀먹이새(Honeyeater), 태양새(Sunbird), 그리고 로리킷 앵무새(Parrot)처럼 서로 다른 대륙에서 독립적으로 고당 식단에 적응한 4개의 조류 계통을 유전체 수준에서 비교 분석한 최신 연구는 놀라운 수렴진화의 현장을 보여준다.19 이들 계통 전체에서 유일하게 공통적인 양성 선택(positive selection) 신호가 발견된 유전자는 세포 내 탄수화물 센서 역할을 하는 MLXIPL 이었다.1
MLXIPL 유전자는 탄수화물 반응성 원소 결합 단백질인 ChREBP(Carbohydrate-responsive element-binding protein) 전사 인자를 부호화한다.1 벌새의 MLXIPL 전사 인자는 당 유입에 극도로 민감하게 작동하도록 염기서열 및 조절 영역이 변형되어 있으며, 당 자극 하에서 전사 활성 속도가 비당식성 근연종인 칼새(Swift) 등에 비해 비약적으로 높다.7 이 고도로 튜닝된 ‘ChREBP 센서’ 덕분에 대량의 당이 유입되는 즉시 탄수화물 대사 및 지방 합성(lipogenesis) 유전자들이 폭발적으로 발현된다.7
벌새는 섭취한 당을 글리코겐으로 전환해 임시 저장하는 mammalian 경로 대신, 체중 증가를 유발하지 않도록 여분의 포도당을 매우 신속하게 지방으로 전환하여 비행 근육에 축적한다.1 또한 벌새는 비행 중 포도당 공급이 끊기면 즉시 축적된 지방 산화로 전환했다가, 단 꿀을 한 모금 마시는 순간 몇 분 만에 다시 당 산화 시스템으로 완전 전환하는 고도의 대사 유연성(metabolic flexibility)인 ‘당 산화 캐스케이드(sugar oxidation cascade)’를 구축했다.21
이와 더불어 이들의 소화 기관은 능동적 세포막 수송체 대사뿐만 아니라 세포 사이의 틈새로 포도당이 수동 흡수되는 ‘세포옆 포도당 수송(paracellular transport)’ 비율을 압도적으로 늘려 과도한 당류 유입 시에도 소화계 표면의 포도당 포화를 차단하고 체내 흡수율을 선형적으로 보장한다.1 다량의 수분과 끈적한 포도당 액체가 혈류로 대거 유입될 때 발생하기 쉬운 혈압 급상승 및 혈장 점도 증가 문제는 삼투압 제어, 신장 이온 수송체 기능, 그리고 삼투-수분 평형 조절 유전자들의 동시 진화를 통해 완벽하게 제어된다.7
꿀벌과 초파리 등 곤충류의 트레할로스 기반 당 대사 장벽
이러한 조류의 복잡한 세포막 대사와 대조적으로, 꿀벌과 초파리를 포함한 곤충류는 체내 순환 혈당의 화학 구조 자체를 근본적으로 바꾸는 단순하고도 완벽한 진화적 선택을 내렸다.1 이들은 환원당(reducing sugar)인 포도당을 직접적인 순환 당으로 사용하지 않고, 비환원성 이당류인 트레할로스(Trehalose)를 주된 혈액당으로 채택했다.1
트레할로스는 두 개의 포도당 분자가 -1,1-글리코시드 결합으로 단단히 묶인 화학 구조를 갖고 있다.24 이 결합으로 인해 두 포도당의 아노머 탄소(anomeric carbon)가 모두 고정되어 반응성 카르보닐기(알데하이드기)가 밖으로 드러나지 않는다.24 즉, 화학적으로 완벽한 비환원당이기 때문에 체내 단백질의 아미노기 공격을 유발하지 않으며 마이아르 반응 및 최종당화산물(AGEs) 형성 자체를 원천 봉쇄한다.1
꿀벌과 초파리가 꿀과 과즙을 대량 섭취하여 장 내로 포도당을 흡수하면, 소화관 주변을 둘러싼 대표적인 대사 사령탑인 지방체(Fat body)가 이 포도당을 빠르게 흡수하여 트레할로스로 합성한다.1 지방체 내의 트레할로스-6-인산 합성효소(TPS)와 트레할로스-6-인산 탈인산효소(TPP)의 협동 작용을 통해 변환된 트레할로스는 혈림프(hemolymph)로 다량 방출된다.24 그 결과 곤충의 혈림프 내 트레할로스 농도는 일반 포도당 농도보다 10배 이상 높게 유지되며, 고농도의 당이 체내 단백질을 굳어지게 하거나 손상시키는 일 없이 매우 안정적인 삼투 및 대사 버퍼 역할을 수행하게 된다.24
| 분자생리적 특성 | 포유류 (Mammals) | 조류 (Birds) | 곤충류 (Bees & Flies) |
| 주요 순환 당류 | 포도당 (Glucose, 환원당) 1 | 포도당 (Glucose, 환원당) 1 | 트레할로스 (Trehalose, 비환원당) 1 |
| 인슐린 신호 및 수송체 | GLUT4 (인슐린 의존적 작동) 1 | GLUT4 소실 (GLUT1/12 상시 작동) 1 | 단일 인슐린 수송체 없음 (Tret1-1 활용) 25 |
| 혈당의 평균 농도 범위 | 내외 4 | (벌새는 급식 후 | 극도로 높은 탄수화물 축적 (혈림프 버퍼링) 24 |
| 당화 저항성 단백질 유무 | 없음 (당뇨 환자 HbA1c 수치 급증) 4 | 있음 (리신 잔기가 결실/폐쇄된 CSA 등) 1 | 당 구조 자체의 안정성으로 불필요 1 |
| 대사 활성 제어 방식 | 체성 호르몬(인슐린-글루카곤 축)의 전신 조절 13 | 글루카곤 우세형 대사 및 간 중심 혈당 유지 4 | 표적 세포 내로 트레할로스 흡수 후 표적 탈당화 25 |
곤충 세포가 에너지를 필요로 할 때는 트레할로스 가수분해 효소인 트레할라아제(Trehalase)가 작동한다.24 흥미롭게도 이 트레할라아제 작용은 혈림프 전체에서 무분별하게 일어나지 않으며, 에너지가 즉시 필요한 날개 근육이나 감염 상황에서 분열·이동하는 면역세포(Hemocyte) 내부 등으로 고도로 국소화(localized)되어 작동한다.25 세포가 트레할로스 수송체인 Tret1-1을 통해 트레할로스를 내부로 직접 끌어들인 뒤, 세포 내에 존재하는 형태의 트레할라아제로 가수분해하여 활성 포도당 분자를 얻어내는 방식이다.25 이러한 세포 특이적 국소 에너지 해제 방식 덕분에, 곤충은 활성 포도당이 전신 순환계 단백질을 무차별적으로 당화시키는 위험을 원천 차단하면서 비행 근육 구동이나 급격한 면역 활성화에 필요한 에너지를 순식간에 공급할 수 있다.25
화학적 장벽과 당화 저항성 단백질: AGE-RAGE 축의 완벽한 무력화
혈중에 고농도의 활성 포도당을 유지할 수밖에 없는 조류 역시 포유류와 같은 단백질 변성 및 혈관 벽 파괴를 피하기 위해 분자 구조 수준에서 철저한 화학적 가드가 필요했다.4 조류가 만성적인 혈당 노출 속에서도 정상적으로 생존할 수 있는 비결은 단백질 아미노산 서열의 미세한 리신(Lysine) 잔기 조절과 전신 세포막의 수용체 재편에 숨겨져 있다.1
첫째, 조류는 혈장에서 가장 지배적인 수송 단백질인 알부민(Albumin)의 구조적 당화 저항성을 발달시켰다.1 알부민은 반감기가 매우 길어 혈중 포도당과의 비효소적 마이아르 반응에 가장 빈번히 노출된다.5 인간을 포함한 포유류의 소 혈청 알부민(BSA)은 표면에 아미노 그룹을 가진 리신 잔기가 59개나 노출되어 있어 쉽게 당화 반응을 겪는다.5 반면, 닭 혈청 알부민(CSA)을 포함한 조류의 알부민은 리신 잔기 수 자체가 47개로 훨씬 적을 뿐만 아니라, 단백질 3차원 접힘 구조(folding)가 독특하게 조율되어 있어 대부분의 리신 잔기가 단백질 안쪽에 묻혀(buried) 차단된다.1 단백질 표면에 노출되어 실제 당화가 일어날 수 있는 리신 잔기는 단 1개에 불과하며, 전체 가용한 결합 면적 또한 mammalian 알부민에 비해 약 20%가량 좁다.5 이러한 양적, 구조적 제어 덕분에 조류 알부민의 생체 내 당화율은 포유류 알부민에 비해 현저히 느리며 가혹한 고혈당 조건 하에서도 변성을 완벽히 비껴간다.1
둘째, 설령 당화 반응이 부분적으로 일어난다 하더라도 조류는 그 신호를 받아들일 전신적 수용체 시스템을 제거했다.1 포유류에서는 변성된 최종당화산물(AGEs)이 혈관 및 대사 세포막 표면의 RAGE(Receptor for Advanced Glycation End-products)와 결합하여 고농도의 세포내 ROS 생산, 핵 내 NF-kB 전사 활성화, 만성 전신 염증 반응을 순차적으로 일으킨다.1 그러나 조류의 유전체를 전수 분석한 결과, 조류는 RAGE 유전자를 완전히 결실한 상태임이 규명되었다.1 즉, 조류의 체내에 당화 산물이 일부 유입되더라도 이를 세포 내 염증 및 괴사 신호로 전환해 줄 상위 수용체가 존재하지 않으므로, 고혈당의 병리학적 전개 자체가 완전히 차단된다.1
셋째, 고농도의 유리 아미노산과 타우린(Taurine)을 활용한 화학적 완충 기전이다.1 조류의 혈장 내에는 포유류보다 평균 4배 이상 고농도의 자유 아미노산이 지속적으로 순환하며, 황을 포함한 강력한 아미노산 유도체인 타우린 농도는 포유류 대비 6배 이상 높다.4 이 활성 아미노산 무리들은 혈중에서 포도당 및 유독한 카르보닐 대사 중간체(예: 메틸글리옥살, MG)와 마주쳤을 때, 생체 구조를 담당하는 주요 세포막 단백질 대신 자신들의 유리 아미노기 유도체를 노출해 먼저 당과 결합하는 ‘희생적 카르보닐 소거제(Carbonyl scavenger)’ 역할을 수행한다.1 유리 포도당을 가두고 중화하여 체내의 가치 있는 콜라겐이나 헤모글로빈, 알부민 분자 등을 선제적으로 보호하는 고도의 화학적 장벽인 셈이다.4
비교생리학과 유전학이 당뇨병 연구에 제시하는 패러다임의 전환
초파리 유전학자들의 ‘플라이 룸(Fly Room)’에서부터 자연 속 벌새와 꿀벌의 날개짓에 이르기까지, 비전형적 모델 생물들에 대한 대사 스펙트럼 추적은 대단히 중요한 인간 질병 치료법의 실마리를 담고 있다.1 고당류 식단이 인간 세포에게는 당뇨병이라는 치명적인 미세혈관 합병증과 염증 가속화의 주범이지만, 비교생리학적 다양성 내에서 관찰된 자연의 해법들은 혈중 포도당 농도 자체를 억지로 낮추는 것만이 유일한 해결책이 아님을 방증한다.1
조류는 진화의 역정 속에서 저산소 생존과 대사 부하를 견디기 위해 아예 인슐린 저항성을 정상 생리로 전제하는 대사 시스템을 가동했고, RAGE의 유전적 결실과 알부민 리신 잔기의 공간적 은폐, 대량의 카르보닐 소거물질 배치를 통해 전신 염증으로의 전개를 사전에 원천 봉쇄했다.1 곤충류는 당의 물리화학적 속성 자체를 역이용하여 비환원당인 트레할로스를 대사 완충 기질로 대량 축적하고, 국소 세포 내로 유입될 때에만 이를 선별적으로 분해해 에너지 효율과 구조적 보존 능력을 동시에 만족시켰다.1
인간의 유전적 기제는 과거 기아와 산소 밀도가 풍부한 환경에 정교하게 맞추어져 발달해 왔으나, 현대의 영양 과잉 사회에서 포유류 고유의 포도당 대사 한계선은 급격히 무너지고 있다.9 벌새의 당 감지 및 신속 지방 변환 유전자인 MLXIPL의 구조적 조절 네트워크, 혹은 조류의 RAGE 수용체 결실을 모방한 길항 메커니즘, 곤충의 체내 트레할로스 변환 능력을 차용한 생체 단백질 보존 기법 등은 향후 인류가 당뇨병의 진성 병태생리에 맞서기 위해 활용해야 할 새로운 유전적·분자생리학적 표적들이다.1 우리가 초파리와 벌새의 대사 지도를 더 넓고 깊게 읽어야 하는 이유가 바로 여기에 있다.1
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- Full article: Drosophila as a useful model for understanding the evolutionary physiology of obesity resistance and metabolic thrift – Taylor & Francis, accessed June 25, 2026, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19336934.2021.1896960
- 공부를 위해 AI로 작성해 편집한 글입니다. 부정확한 정보가 섞여 있을 수 있습니다. 김우재 ↩︎
